Marcadores tumorais no Câncer Coloretal e de Ovário

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Marcadores tumorais no Câncer Coloretal
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Ao contrário do que muita gente imagina, os marcadores tumorais quase nunca servem para diagnosticar algum tipo de câncer, mas sim para o seguimento e monitoramento da resposta ao tratamento oncológico


Primeiramente, o que são marcadores tumorais ?

Também chamados de marcadores biológicos ou biomarcadores, são moléculas que estão presentes no tumor, no sangue ou em outros líquidos orgânicos, cujo aparecimento e/ou alterações em suas concentrações estão relacionados com o surgimento e o crescimento de células neoplásicas 1. A maioria deles são proteínas, ou partes de proteínas, incluindo antígenos de superfície celular, proteínas citoplasmáticas, enzimas, hormônios e mesmo genes.

Podem ser quantificados nos tecidos ou no sangue por métodos laboratoriais de bioquímica, imunoistoquímica e por análises genéticas (para pesquisa de oncogenes e genes supressores tumorais). Cada um destes testes tem uma faixa de normalidade, que são os valores de referência, sendo que pode haver alteração nestes valores conforme o kit utilizado para o exame.


E qual a finalidade dos marcadores?

Os marcadores são úteis como exame laboratorial complementar à investigação de pacientes portadores de alguns tipos de tumor. A sua maior finalidade, na imensa maioria das situações, não é para confirmar o diagnóstico de uma neoplasia (a confirmação deve ser, sempre que possível, através de biópsia). Sua finalidade é servir como um tipo de ¨termômetro¨ da atividade tumoral, ou seja, para o acompanhamento da resposta ao tratamento. Elevação dos seus níveis no sangue em um paciente já tratado e em seguimento de rotina pode indicar a recidiva do câncer e desperta a equipe médica para uma investigação aprofundada, geralmente com exames de imagem.

Infelizmente, os marcadores não são específicos para uma determinada doença, exceção feita ao PSA (antígeno prostático específico), que é produzido unicamente pelo tecido prostático. Por conta deste fato, alguns marcadores são encontrados em mais de um tipo de tumor. Outros não são exclusivos de células malignas, podendo estar elevados em diversas doenças benignas, como o próprio PSA, que eleva-se também na Hiperplasia Prostática Benigna (HPB). E ainda há situações em que o câncer está em atividade mas não ocorre alteração com os marcadores. Ou seja, eles ajudam mas não são 100% confiáveis, devendo ser interpretados no contexto clínico de cada paciente.


Marcadores para o Câncer de Cólon e Reto

Diversos marcadores já foram associados ao carcinoma coloretal, sendo que o que melhor relação teve com a doença foi o CEA (antígeno carcinoembrionário). Apesar disso, tem uma baixa sensibilidade para o diagnóstico desta neoplasia (estimada em 46% em uma metanálise realizada em 2014) 2. Neste mesmo estudo, o antígeno carbohidratado 19-9 (CA 19-9) foi estimado com sensibilidade diagnóstica de 30%. A especificidade do CEA também é limitada, estimada em 89%, sendo que causas não neoplásicas, como gastrite, úlcera péptica, diverticulite, cirrose hepática, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e qualquer quadro inflamatório agudo ou crônico, também podem elevar seus níveis 2. Por fim, tabagistas apresentam níveis basais comparativamente mais elevados de CEA do que não fumantes 3.

Apesar disso, o CEA é muito útil com valor prognóstico em pacientes recém diagnosticados. Sabemos que valores pré-operatórios maiores do que 5 ng/ml estão relacionados a pior prognóstico, em comparação com valores menores. Por outro lado, alguns estudos sugerem que o prognóstico não seria tão ruim nos pacientes em que os valores de CEA, inicialmente elevados, normalizaram após a ressecção do tumor primário 4. Porém, se o CEA permanece alto após a cirurgia, implica em persistência de doença, que precisa ser localizada.

O CEA é dosado periodicamente após o tratamento, por no mínimo 5 anos, em todos os pacientes. A elevação dos valores de CEA, durante o seguimento, indicam aprofundar a investigação, com exames de imagem, para uma possível recidiva.


Marcadores para Câncer de Ovário

Falaremos aqui dos marcadores para o carcinoma epitelial de ovário, que é o tipo mais frequente das neoplasias malignas deste órgão. O marcador mais conhecido para ovário é o CA 125, utilizado pela primeira vez em 1983. Atualmente existem dezenas de testes em uso no mercado, para a dosagem deste biomarcador. Existe inclusive um teste de segunda geração, denominado CA 125 II, que é mais específico, pois detecta as duas porções de domínios extracelulares da glicoproteína que compõe o marcador. Em termos práticos, os dois são considerados clinicamente equivalentes 5. Por outro lado, os valores não são comparáveis entre si, tendo em vista que o valor normal do CA 125 ¨padrão¨ é ≤ 35 unidades/mL e do CA 125 II é < 20 unidades/ml.

Além disso, o CA 125 é mais fidedigno em mulheres menopausadas, pois existe uma variação pequena nos valores, conforme o período do ciclo menstrual, sendo que o ideal seria coletá-lo na primeira metade do ciclo, a fim de evitar flutuações. Também podem ocorrer elevações em condições benignas, como gestação, endometriose, leiomioma uterino e doença inflamatória pélvica 6. Também há uma limitação de uso do CA 125 em pacientes com dignóstico do câncer de ovário em estágios iniciais. Ocorre uma perda de sensibilidade do exame em virtude do marcador não ser produzido de forma consistente pelo tumor, particularmente nos subtipos mucinosos, de células claras e nos tumores müllerianos mistos. Em pacientes menopausadas a sensibilidade variou de 69 a 87% e a especificidade de 81 a 93%; em pacientes pré-menopausadas, a sensibilidade ficou entre 50 e 74% e a especificidade entre 69 e 78%, conforme dados de metanálise 7.

Outro marcador, quase que não utilizado no Brasil é o HE4 (proteína do epidídimo humano), que pode estar superexpressada em tumores do subtipo seroso e endometrióide de ovário 8. Seu uso se mostrou interessante em detectar recorrência em pacientes que não apresentavam CA 125 elevado no momento do diagnóstico, conforme dados apresentados em um estudo preliminar que incluiu apenas oito pacientes 9. E, de forma mais reduzida, o CEA e o CA 19-9 também podem ser utilizados no seguimento de pacientes com carcinoma epitelial de ovário.



Como puderam notar, o uso de marcadores séricos em oncologia é um tema que pode ser bastante complexo, mas que tentamos aproximar para a prática clínica da melhor maneira possível. É importante os pacientes terem em mente que os valores encontrados de um determinado marcador não podem ser avaliados isoladamente. Precisam ser interpretados de maneira individualizada, pois há muitos fatores que interagem para o resultado do exame.



Referências:

1 – Almeida JRC, et al. Marcadores Tumorais: Revisão de Literatura - Revista Brasileira de Cancerologia 2007; 53(3): 305-316. Disponível em: https://rbc.inca.gov.br/site/arquivos/n_53/v03/pdf/revisao1.pdf

2 – Liu Z, et al. A systematic review and meta-analysis of diagnostic and prognostic serum biomarkers of colorectal cancer. PLoS One. 2014;9(8):e103910.

3 – Sajid KM, et al. Carcinoembryonic antigen (CEA) levels in hookah smokers, cigarette smokers and non-smokers. J Pak Med Assoc. 2007;57(12):595.

4 – Konishi T, et al. Association of Preoperative and Postoperative Serum Carcinoembryonic Antigen and Colon Cancer Outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309.

5 - Mongia SK, Rawlins ML, Owen WE, Roberts WL. Performance characteristics of seven automated CA 125 assays. Am J Clin Pathol. 2006;125(6):921.

6 - Miralles C, Orea M, Espana P, et. al. Cancer antigen 125 associated with multiple benign and malignant pathologies. Ann Surg Oncol 2003; 10:150

7 - Myers ER, et al. Management of Adnexal Mass. Evidence Report/Technology Assessment No.130 (Prepared by the Duke Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-02-0025). AHRQ Publication No. 06-E004, Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD February 2006.

8 – Drapkin R, et al. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas. Cancer Res. 2005;65(6):2162.

9 – Plotti F, et al. Role of human epididymis protein 4 (HE4) in detecting recurrence in CA125 negative ovarian cancer patients. Int J Gynecol Cancer. 2019 Apr 16:ijgc-2019-000211. doi: 10.1136/ijgc-2019-000211. Epub ahead of print. PMID: 30992329.



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